Se eu Fosse Você 2 acontece alguns anos após a primeira experiência de troca de corpos. Cláudio (Tony Ramos) e Helena (Gloria Pires) resolvem se separar e para piorar a situação descobrem que Bia (Isabelle Drummond), agora com 18 anos, vai se casar – e que serão avós. Em meio a essa crise, trocam novamente de corpos.